مایکل اسکوفیلد که از قبل نقشه تاسیسات زندان را تهیه کرده بوده و به شکلی خاص روی بدنش خالکوبی کرده بود، سرانجام موفق می‌شود با ترفندهای جالب و هوش فوق العاده‌اش برادر خود را از زندان فراری دهد، اما برای این کار مجبور می‌شود تعدادی دیگر از زندانی‌ها را نیز در نقشه فرار شریک کند.

فصل دوم مربوط به داستان فرار هر یک از این زندانی‌ها از جمله مایکل و برادرش پس از رهایی از زندان است. بعد از گذراندن ماجراهایی در آخر مایکل به جرم آدمکشی به زندانی به نام سونا در پاناما می‌افتد.

در فصل سوم مایکل اسکوفیلد در سونا یک نقشه فرار را طراحی می‌کند و از زندان پاناما با چندین تن از زندانیان دیگر فرار می‌کند، ولی او که نمی‌خواهد خلاف کاران سابقه دار دوباره آزادانه در جامعه رها شوند ترفندی می‌بیند تا آنها نتوانند همراهش بیایند. با این حال مشخص می‌شود که نقشه زندانی کردن او در زندان پاناما کار همان شرکت‌های مافیایی است و قصد آن‌ها این بوده که مایکل مجبور شود که شخص دیگری که مورد نظر آن‌ها است را با خود از زندان آزاد کند.

در فصل چهارم مایکل به دنبال خونخواهی معشوقه خود سارا میباشد و پس از رویارویی با عوامل کمپانی در می‌یابد که سارا زنده است. با این حال مایکل مجبور می‌شود که در ازای آزادی خود و دوستانش به عده‌ای در بر اندازی شرکت‌های مافیایی کمک کند. شرکت مافیایی اطلاعاتی مربوط به یک پروژه عظیم در ارتباط با انرژی را روی یک وسیله دیجیتال به نام «سیلا» ذخیره کرده و مایکل پی می‌برد رقبای این شرکت هم به دنبال سیلا هستند. در پایان مایکل متوجه زنده بودن مادر خود می‌شود و پی می‌برد که مادرش نیز در جرگهٔ افرادی است که می‌خواهند سیلا را به دست آورند. در نهایت گروهی که از طرف سازمان ملل حمایت می‌شوند به کمک مایکل می‌آیند و او و تمام افرادی که با وی از فاکس ریور فرار کرده و جان سالم به در برده بودند (به جز یک نفر، تئودور بگ‌ول) به خاطر همکاری با این گروه که منجر به از هم پاشیدن شرکت مافیایی و دستگیری رئیس آن می‌شود، مورد بخشش قرار می‌گیرند.

در دو قسمت پایانی سریال، مشخص می‌شود که مایکل که از بیماری مهلکی در خود آگاه بوده، در آخرین تلاش‌هایش با فراری دادن سارا از زندان که به قیمت جان خودش تمام می‌شود، می‌میرد. سارا که در آن زمان باردار بوده، اسم فرزندش را مایکل می‌گذارد.